در ابتدای امسال کارهای کریستالوگرافی شرکت Astex نشان داد که وجود جایگاه های اتصال ثانویه لیگاند برروی پروتئین ها امری رایج است. در هر آنزیم علاوه بر جایگاه فعال، ممکن است چندین پاکت دیگر داشته باشد که قابلیت اتصال مولکول های کوچک را داشته باشد. تعدادی از این جایگاه های ثانویه حتی در غیاب یک لیگاند هم وجود دارند. اما در عین حال پاکت های اتصال "مخفی" ای یافت شده اند که تنها هنگامی پدیدار می شوند که یک لیگاند متصل شده باشد. این پاکت ها موضوع مقاله ای هستند که در نشریه ی J. Am. Chem. Soc. و توسط فرانچسکو گراوتسیو و همکارانش در دانشگاه کالج لندن و UCB Pharma منتشر شده است.
پاکت های مخفی جذاب هستند زیرا می توانند به یک تارگت unligandable و بی مصرف، ارزشی دوباره ببخشند. یک سطح صاف بی خاصیت در یک میانکنش پروتئین-پروتئین ممکن است ترک خورده و دهان باز کند تا شکافی با قابلیت اتصال مولکول های کوچک، نمایان گردد. کشف این پاکت ها به صورت محاسباتی بسیار سخت است. در این مقاله، پژوهشگران شبیه سازی دینامیک مولکولی را روی سه پروتئین مختلف دارای پاکت های استتاری شناخته شده انجام دادند و این پاکت ها عموما در طول صدها نانوثانیه بسته باقی ماندند. افزایش دما کمکی نکرد. حتی وقتی شبیه سازی ها با ساختارهای مجموعه ی پروتئین-مولکولهای کوچک شروع شد (با مولکولهای کوچک حذف شده)، این پاکت ها بسرعت و با شدت بسته می شدند. محاسبات بیشتر نشان داد که شکل های باز این پروتئین ها از نظر ترمودینامیکی ناپایدار هستند.
نکته ی مثبت در مورد رویکردهای محاسباتی این است که شما می توانید قوانین فیزیک را تغییر دهید. در این مورد خاص، پژوهشگران مولکول های آب شبیه سازی شده را طوری تغییر دادند که قدرت جذب بیشتری به اتمهای کربن و سولفور پروتئین ها داشته باشند. آنها نام این رویکرد را SWISH گذاشتند که مخفف Sampling Water Interfaces through Scaled Hamiltonians است. این تغییر باعث شد تا جایگاه های مخفی در طی شبیه سازی دینامیک مولکولی حتی در غیاب لیگاند، باز شوند.
سپس، پژوهشگران قطعات بسیار کوچکی (مانند benzene) را اضافه کردند و پی بردند که این عمل باعث می شود تا پاکت های مخفی بازتر شوند. آنها حدس زدند که این رخداد بیانگر نحوه ی باز شدن پاکت های مخفی در دنیای واقعی هستند: یک لیگاند می تواند راهش را با پیچ و تاب دادن یک پاکت موقت باز کند، آن را پایدار کند و فضای بیشتری را در اختیار یک لیگاند دیگر یا قسمت دیگری از همان لیگاند قرار دهد تا بچسبد.
البته که ، اگر در محیط مجازی چیزی مشاهده شود، دلیل نمی شود در محیط واقعی هم رخ دهد، باید راهی برای جلوگیری از مشاهده نتایج مثبت های کاذب احتمالی یافت. در ابتدا پژوهشگران با استفاده از آب تقویت شده، پاکت های مخفی را یافتند و در ادامه شبیه سازی را با پارامترهای استاندارد دوباره انجام دادند تا بفهمند که کدام یک از پاکت ها باقی خواهد ماند. آنها پی بردند که کاستن از چگالی قطعاتی که در یک شبیه سازی دینامیک مولکولی عادی می چسبند، نسبت به چگالی قطعاتی که در یک شبیه سازی SWISH به کار می روند، باعث می شود که پاکت های مینور و نامربوط در هر سه آزمایش پروتئین ناپدید شوند و تنها پاکت های شناخته شده باقی بمانند. انجام این آزمایش کاهشی روی پروتئین یوبی کویتین باعث ناپدید شدن دو پاکت سطحی ضعیف شد که با فرضیه عدم وجود پاکت های مخفی در این پروتئین مطابقت داشت .

تکنیک SWISH یک رویکرد جالب است. باید منتظر بمانیم تا ارزیابی و مقایسه آن با دیگر برنامه ها مانند Fragment Hotspots و FTMap انجام شود. بکارگیری آینده نگرانه ی SWISH برای تارگت های درمانی که فعلا undruggable هستند هم جالب خواهد بود و به ما نشان خواهد داد که این دیدگاه جدید ارزش بکارگیری در این موارد را دارد یا نه.