ترکیبات طبیعی نقش بسیار شاخصی را در مقابله با سرطان ایفا می کنند. الکالوئیدهای تاکسول و وینکا نمونه های از محصولات دارویی گیاهی تأیید شده ای هستند، که برای درمان سرطان بکار برده می شوند .تحقیقات ترکیبات طبیعی زیادی مانند کورکومین را شناسایی و معرفی کرده که دارای خواص ضد سرطانی می باشند..
یکی از آخرین ترکیبات طبیعی شناسایی شده ترکیبی بدست آمده از فلفل دراز Piperlongumine (PL) می باشد. این گیاه در جنوب آسیا یافت می شود. تحقیقات گزارش شده در یک مقاله, نشان داده که این ترکیب بطور انتخابی سلولهای سرطانی را هدف قرار داده و می کشد در صورتی که برروی سلول های سالم هیچ اثری ندارد.
به مانند یک محقق بیوشیمی محاسباتی برای دانستن مولکولهای هدف ترکیب فلفل دراز بسیار کنجکاو بودم. در نگاه اول به ساختار شیمیایی ، مقداری شباهت بین این ترکیب با گروه (trimethoxyphenyl group) کلشی سین پیدا کردم. کلشی سین مولکول های کوچک توبولین ها را هدف قرار می دهد.
به هر حال مقاله نشان داده که این ترکیب مولکول هدف متفاوتی دارد. گزارش شده که این ترکیب مسیر پاسخ به استرس ROSرا هدف قرار می دهد. با جستجوی Piperlongumine (CID: 637858)در دیتابیس شیمی زیستی PubChemنتایج 22 آزمایش بدست می آید. که اکثر آنها را نویسندگان این مقاله منتشر کرده اند.
من با استفاده از کموانفورماتیک و ابزارهای شیمی زیستی آنالیزهای in silicoبروی لیست هدف های بالقوه انجام دادم.
در ابتدا به PubChemرفته و ترکیبات شیمیایی دارای شباهت 95 درصد یا بیشتر را جستجو کردم، سپس نتایج آزمایشات زیستی برای تمامی این ترکیبات را لیست کرده، و پروتین های هدف آنها را مشخص کردم. لیست من شامل 14 پروتئین هدف بالقوه بود.
1. TPA: Tim23p [Saccharomyces cerevisiae S288c] 222 aa protein DAA10558.1 GI:285814664
2. TPA: Tim10p [Saccharomyces cerevisiae S288c] 93 aa protein DAA06693.1 GI:285809906
3. nuclear receptor ROR-gamma [Mus musculus] 516 aa protein NP_035411.2 GI:188536040
4. LANA [Human herpesvirus 8] 1129 aa protein YP_001129431.1 GI:139472804
5. cellular tumor antigen p53 isoform a [Homo sapiens] 393 aa protein NP_000537.3 GI:120407068
6. RecName: Full=BRCA1-associated RING domain protein 1; Short=BARD-1 777 aa protein Q99728.2 GI:116241265
7. Microtubule-associated protein tau [Homo sapiens] 383 aa protein AAI14949.1 GI:92096784
8. E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2 isoform MDM2 [Homo sapiens] 497 aa protein NP_002383.2 GI:89993689
9. protein Mdm4 isoform 1 [Homo sapiens] 490 aa protein NP_002384.2 GI:88702791
10. cytochrome P450 1A2 [Homo sapiens] 516 aa protein NP_000752.2 GI:73915100
11. Microphthalmia-associated transcription factor [Homo sapiens] 419 aa protein AAH65243.1 GI:40807040
12. aldehyde dehydrogenase 1 family, member A1 [Homo sapiens] 501 aa protein AAP35567.1 GI:30582681
13. serine/threonine kinase 33 [Homo sapiens] 514 aa protein CAC29064.1 GI:12830367
14. RecName: Full=Breast cancer type 1 susceptibility protein; AltName: Full=RING finger protein 53 1863 aa protein P38398.2 GI:728984
پروتین های هدفی که برای من جالب بودند، شامل پروتین Microtubule-associated protein tau،E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2, Microphthalmia-associated transcription factor, BRCA1-associated RING domain protein 1 و پروتئین cellular tumor antigen p53بودند.
به نظر شما با این اطلاعات و نتایج چه استفاده ای می شود کرد.؟
خوب، این تنها یک راه ساده و سرگرم کننده ای بود برای نشان دادن نحوه استفاده از کموانفورماتیک برای طراحی دارو.
زمان های زیاد صرف تحقیق بروی خواص دارو های سنتی و ترکیبات شیمیایی آنها شده است. اکنون زمان آن رسیده است که دانستنی ها بدست آمده از اجداد و نیاکان مان را به عنوان یک سرمایه برای جنگ بر علیه بیماری های مرگبار مانند سرطان بکار ببریم.
____________________________________
Selective killing of cancer cells by a small molecule targeting the stress response to ROS
Nature Volume: 475, Pages: 231–234 (14 July 2011) DOI:doi:10.1038/nature10167
http://www.nature.com/nature/journal/v475/n7355/full/nature10167.html
US Patent
http://www.freepatentsonline.com/20090312373.pdf
Piperlongumine
SMILES N1(C(C=CCC1)=O)C(/C=C/C2=CC(=C(OC)C(=C2)OC)OC)=O
http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/summary/summary.cgi?cid=637858
http://www.indofinechemical.com/gnicart/details.aspx?catid=P-004&pid=13253
http://www.rdchemicals.com/chemicals.php?mode=details&mol_id=8163
Structural bioinformatics study: trimethoxyphenyl part in PDB
http://www.pdb.org/pdb/ligand/ligandsummary.do?hetId=SNY&sid=3P9I
in silico