بلاگ

در تولید یک دارو، ترکیب پیش رو(Lead) به عنوان مرجعی برای طراحی و سنتز مشتقات مختلفی از داروها به کار می رود. با تغییرات اندک روی گروه های عاملی مختلف که در ترکیب اصلی است می توان شاهد تغییرات شگرف در فعالیت فارماکولوژیکی آن ترکیب شد؛ برای مثال با جابجایی گروه های عاملی مثل متیل، هیدروکسیل، بنزیل و غیره در ساختار ترکیب پیش رو می توان سبب بهبود عملکرد آن شد. یک داروی مؤثر بصورت سیستماتیک از بین هزاران داروی متفاوتی که با استفاده از ترکیب پیش رو طراحی و سپس سنتز شده و کارایی آن بصورت تجربی تحت روش های مختلف و در طی زمان آزموده شده است، مشخص و معلوم می گردد. این فرآیند، به رابطه ساختار با فعالیت (SAR) مرسوم است. SARدر واقع با سنتز و غربالگری ترکیبات مختلف بخش های مفید دارو (از نظر گروه عاملی) را شناسایی می کند.

QSARیکی از روشهای متداول و پر کاربرد در طراحی دارو بر اساس لیگاند است. QSARدر واقع عبارت است از اصول SARکه کمّی و عددی شده است. و به زبان ساده تر روشی است که مدل های ریاضی را ایجاد می کند تا بتواند رابطه معنی دار آماری بین ساختار و عملکرد را با استفاده از روش های کمومتری به دست بیاورد. در طراحی دارو منظور از ساختار، پارامترهای (در اصطلاح به دسکریپتور معروف است) هر مولکول است و منظور از عملکرد عبارت است از فعالیت های تجربی زیستی و یا بیوشیمیایی مانند ثابت اتصال، ثابت سرعت، فعالیت و غیره. روش های کمومتری مرسوم عبارتند از: MLR- ANN- PLS- PCA- PCRو GA.

تاریخچه QSAR و پارامترهای فیزیکوشیمیایی آن به نوعی مرتبط است با یکی از اصلی ترین بحث های علمی دهه های آخر قرن 19 و قرن 20 که عبارت است از ساختار مولکولی ترکیبات شیمیایی.

مطالعات اولیه QSAR به سال 1863 بر می گردد که دانشمندی به نام rosC متوجه شد که با افزایش چربی دوستی الکل ها سمّیت آن ها در سلول های پستانداران بیشتر می شود. وی توانست رابطه فعالیت (سمّیت) را با ساختار مولکول ها برای اولین بار اعلام کند. در ادامه در 1868، rumC و rownB اشاره کردند که فعالیت های فیزیولوژیکی ترکیبات می تواند ارتباط با ساختار شیمیایی و مواد تشکیل دهنده آن باشد اما نتوانستند نحوه این ارتباط را نشان دهند. ammettH مشاهد کرد که بین خواص الکترونی اسید و بازهای آلی و ثابت تعادل و واکنش پذیری آن ها ارتباط مستقیم دارد و توانست ثابت ammettH (σ) که مربوط به خواص الکترونی ترکیبات است را بدست بیاورد.

uirM در سال 1962 اثر هورمون های ایندول اسید استیک و فنوکسی اسید استیک را بر روی رشد گیاهان بررسی کرد تا بین هورمون و رشد گیاهان ارتباط بر قرار کند. برای این /NK/KCار از anschH کمک گرفت و وی توانست نقش چربی دوستی ترکیبات را بر روی رشد گیاهان نشان بدهد؛ و در سال 1964 رابطه خطی بین پارامترهای مختلف با فعالیت ترکیبات را ایجاد کرد که بعد ها به مدل کلاسیک QSAR شهرت یافت و در همان سال Free و Wilson مدل های ریاضی را ایجاد کردند که گروه های عاملی مختلف در ساختار ترکیبات را با فعالیت آن ها مرتبط می گردند.
همه این دانشمندان نشان دادند که فعالیت هر ترکیب به نوع و محل گروه های عاملی حتّی از دید کنفورماسیونی بستگی دارد که پایه و اساس QSAR می باشد.

کاربردهای QSAR
QSAR علاوه بر این که در پیش بینی فعالیت زیستی ترکیبات روشی با ارزش در داروسازی محسوب می شود، در حوزه صنعت و محیط زیست نیز کاربرد فراوانی پیدا کرده است. به طور کلی کاربردهای QSAR را می توان در پنج بخش خلاصه کرد:
1) بهینه سازی و شناسایی منطقی ترکیبات اصلی در تولید داروها، حشره کش ها و آفت کش ها.
2) بررسی و تولید ترکیباتی که در بدن اثرات جانبی و سمّیت نداشته باشند.
3) مطالعه ترکیباتی که از لحاظ فارماکوسینتیکی در سیستم های بیولوژیک پایدار هستند.
4) طراحی منطقی مواد پر مصرف در حوزه صنایع مانند عطرها، رنگ های شیمیایی و مواد شیمیایی.
5) شناسایی :/. واد سمّی برای محیط زیست.

انواع روش های QSAR
1) 1 D-QSAR: روشی است که فعالیت را با پارامترهای فیزیکوشیمیایی اصلی مثل logP ، apK ارتباط می دهد.
2) 2 D-QSAR: روشی است که فعالیت را با الگوهای ساختاری مانند فارماکوفورهای دو بعدی مرتبط می سازد و نحوه قرارگیری سه بعدی آن ها را در نظر نمی گیرد.
3) 3 D-QSAR : فعالیت را بدون در نظر گرفتن برهمکنش های کووالانسی، با پارامترها ارتباط می دهد و از برهمکنش های استریک و الکتروستاتیک موجود در لیگاند استفاده می کند مانند روشهای CoMFA و CoMSIA.
4) 4 D-QSAR : مجموعه کنفیگوراسیون های مختلف لیگاند را به 3 D-QSAR اضافه می کند مانند روش LQTA.
5) 5 D-QSAR : مدل های القاء شده توسط روش 4 D-QSAR را بصورت افتراقی بیان می کند.
6) 6 D-QSAR : مدل های مختلف مبتنی بر حلالیت (solvation model) را وارد مدل های 5 D-QSAR می کند.

غربالگری مجازی یک روش محاسباتی برای شناسایی ترکیبات رهبر در یک کتابخانه بزرگ و متنوع از ترکیبات شیمیایی است.
این روش محاسباتی ارزشمند برای کشف ترکیبات رهبر سریع تر و مقرون به صرفه تر از روش های تجربی مانند high-throughput screening است.

غربالگری مجازی (VS) یک تکنیک محاسباتی مورد استفاده در کشف دارو با جستجو در کتابخانه های از مولکول های کوچک می باشد که هدف آن شناسایی ساختارهای است که به احتمال زیاد توانایی اتصال به یک هدف دارویی ( به طور معمول یک گیرنده پروتئین و یا آنزیم) را دارد
غربالگری مجازی به عنوان " ارزیابی اتوماتیک کتابخانه های بسیار بزرگ از ترکیبات " با استفاده از برنامه های کامپیوتری تعریف شده است.

روش های غربالگری مجازی به دو دسته تقسیم میشود وجود دارد: جستجو براساس لیگاند و جستجو براساس ساختار
غربالگری مجازی مبتنی بر ساختار شامل داکینگ لیگاندهای منتخب بروی یک هدف پروتئین میباشد.

غربالگری مجازی مبتنی بر لیگاند شامل انجام QSAR بروی یک سری از لیگاند های حاصل از نتایج تحقیقات آزمایشگاهی میباشد

تکنيک محاسباتى مى باشد که مى تواند برهمکنش بين دو مولکول را پيشگويى کند. اين تکنيک به طور عمده شامل الگوريتم هاى مانند ديناميک مولکولى , شبيه سازى مونت کارلوو , روش جستجو براساس بررسى قطعات و.. مى باشد. مطالعات داکينگ مولکولى در تعيين برهم کنش بين دو مولکول , براى پيدا کردن بهترين جهت گيرى يک ليگاند در يک کمپلکس با حداقل انرژى بکار برده مى شود نتایج بدست امده توسط یک تابع درجه بندی اماری تجزیه تحلیل می شود این تابع درجه بندی اماری برای محاسبه انرژی اینتراکشن ان را به مقادیر عددی به نام درجه داکینگ تبدیل میکند.

نتایج بدست امده از داکینگ شامل اشکال 3 بعدی از لیگاند متصل شده به ماکرومولکول می باشد که می توان با ابزار های مشاهد گر مانند pymol و rasmol مشاهده کرد و میتوان در بدست اوردن بهترین حالت از لیگاند برای اینترکشن با ماکرو مولکول به ما کمک کند

مولکولار داکینگ.که يکى از تکنيک هاى زير مجموعه مدلينگ مولکولى در علم بيوانفورماتيک مى باشد. با پيشرفت علوم و تکنولوژى, استفاده از علوم بين رشته اى مانند بيوانفورماتيک رشد روز افزونى داشته است و اين امر به علت امکان صرفه جويى در وقت و هزينه مى باشد. همچنين استفاده از تکنيک هاى بيوانفورماتيک , تحقيقات و مطالعاتى را که عملا از نظر آزمايشگاهى انجام آن امکان پذير نيست را ميسر مى سازد.