مدلسازی فارماکوفری بطور گسترده ای در جستجوی مجازی (Virtual screening)، طراحی دی نو وو (De-novo design)، و سایر زمینه ها در شیمی دارویی همچون بهینه سازی ترکیب رهبر (Lead compound) و طراحی چند هدفی (Multitarget design) به کار میروند. از این رو کاربرد گسترده ای در کشف، طراحی و ارائه ترکیبات رهبر جدید در فرآیند ارائه یک ترکیب دارویی جدید دارند.
مفهوم فارماکوفور (Pharmacophore) اولین بار در سال 1909 توسط Ehrlich معرفی شد: فارماکوفر یک چهارچوب مولکولی است که ویژگی های ضروری مسئول ایجاد فعالیت های زیستی یک دارو را حمل میکند. پس از گذشت یک قرن، مفهوم فارماکوفر همچنان بدون تغییر باقی مانده است، اما محدوده کاربرد آن بطور قابل توجهی افزایش یافته است، مطابق با آخرین تعریفی که آیوپاک ارائه نموده است، یک مدل فارماکوفری مجموعهای از ویژگیهای استریک و الکترواستاتیکی است که برهمکنش های بهینه با یک هدف زیستی معین را ایجاد میکنند. میتوان از این تعریف نتایج ذیل را استنباط نمود:
یک فارماکوفر نقاط تعیین کننده الکترونیک و استریک ضروری مورد نیاز برای یک برهمکنش بهینه با هدف دارویی مورد نظر را توصیف مینماید.
یک فارماکوفر ارائه دهنده یک مولکول حقیقی یا مجموعهای واقعی از گروههای عاملی نیست، اما یک مفهوم انتزاعی است که ظرفیت برهمکنش مولکولی مشترک گروهی از ترکیبات را نسبت به سایت پیوندی یک ساختار هدف نشان میدهد.
تصویر ذیل یک مدل فارماکوفر را همراه با سه نوع از ویژگی های شیمیایی و موقعیت استقرار فضایی سه بعدی آنها نسبت به هم را نشان میدهد.
که این مدل فارماکوفر از یک پذیرنده پیوند هیدروژنی ( سبز رنگ )، سه مرکز آب گریز ( آبی روشن )، و یک مرکز قابل یونیزه شدن منفی ( آبی تیره ) تشکیل شده است.
یک مدل فارماکوفری اطلاعات مفیدی را در اختیار یک شیمیدان دارویی قرار میدهد تا ارتباط ساختار را با فعالیت بررسی نماید. علت آن است که مدل فارماکوفری طبیعت گروههای شرکت کننده در برهمکنشهای لیگاند و هدف و نیز نوع فواصل بین بارها و پیوندهای غیر کوولانسی را توصیف مینماید.
یک مدل فارماکوفری را میتوان به روش لیگاند محور، از طریق تراز نمودن (alignment) مجموعهای از مولکولهای فعال روی هم و بدست آوردن ویژگیهای مشترکی که برای فعالیت زیستی آنها ضروری هستند، یا ساختار محور، از طریق جستجوی نقاط برهمکنش ممکن بین هدف بزرگ مولکولی و لیگاند ها بدست آورد.
مدلسازی فارماکوفری لیگاند محور به یک استراژی محاسباتی کلیدی برای کشف دارو در غیاب هدف بزرگ مولکول تبدیل شده است. این روش معمولاً از طریق استخراج ویژگیهای شیمیایی مشترک از ساختارهای سه بعدی مجموعهای از لیگاندهای شناخته شده که برهمکنش های ضروری بین لیگاندها و هدف بزرگ مولکولی خاص را ارائه میدهند انجام میشود.
طی دهه گذشته، به دنبال افزایش دسترسی به ساختارهای تجربی هدفهای بزرگ مولکول روشهای ساختار- محور ( که روشهای هدف – محور یا روشهای مستقیم نیز نامیده میشوند) بسیار مورد توجه قرار گرفتهاند. اطلاعات مربوط به ساختار هدف را میتوان از مدل سازی همولوژی نیز به دست آورد، که امروزه بزرگترین مجموعه داده ساختارهای X-ray و NMR پروتئینها و کمپلکسهای پروتئین – لیگاند، بانک اطلاعات پروتئین است.
این مدل سازی مستقیماً با ساختار سه بعدی یک هدف بزرگ مولکول یا یک کمپلکس لیگاند -بزرگ مولکول کار میکند. مدل سازی فارماکوفری ساختار محور ویژگیهای شیمیایی سایت فعال و ارتباطات فضایی آنها را آنالیز میکند.
می توان از مدل فارماکوفری که از طریق روشهای لیگاند محور یا ماکرومولکول محور تولید شده است برای جستجوی مجموعه دادههای شیمیایی سه بعدی استفاده نمود که از این طریق میتوان لیگاندهای فعال احتمالی را مورد شناسایی قرار داد، به این روش جستجوی مجازی بر مبنای فارماکوفر میگویند. در حال حاضر این روش و روش جستجوی بر مبنای الحاق نمودن (docking) ابزارهای اصلی جستجوی مجازی هستند. در مقایسه با روش الحاق نمودن روش جستجوی بر مبنای فارماکوفر با مسئله عدم توجه کافی به انعطاف پذیری پروتئین یا عدم استفاده از توابع نمره دهی (Scoring functions)بهینه مواجه نیست، علت آن است که در هر مدل برای هر ویژگی فارماکوفری محدوده ای برای تغییر شعاع کره مربوط به ویژگی مورد نظر در نظر گرفته میشود. در روش جستجوی مجازی از طریق فارماکوفر، یک مدل فارماکوفری به عنوان الگو تعیین میشود و هدف از جستجو، یافتن مولکولهایی است که ویژگیهای شیمیایی آنها مشابه با الگوی ساخته شده باشد، اما ممکن است تعداد دیگری از آنها دارای اسکلت مولکولی کاملا جدیدی باشند. جستجو برای یافتن ترکیباتی که با اسکلت متفاوت فعالیت زیستی یکسانی دارند Scaffold hopping نامیده میشود
De-novo design